注冊干貨|什么情況下需要補充申請？

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發(fā)表時間：2021-01-21 17:18作者：精誠CRO注冊部

依據(jù)：藥品注冊管理辦法（27號令）

第十一條變更原藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件所載明的事項或者內(nèi)容的，申請人應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，對藥品變更進行充分研究和驗證，充分評估變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，按照變更程序提出補充申請、備案或者報告。

第二十九條藥物臨床試驗期間，發(fā)生藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，充分評估對受試者安全的影響。

第三十一條藥物臨床試驗被責(zé)令暫停后，申辦者擬繼續(xù)開展藥物臨床試驗的，應(yīng)當(dāng)在完成整改后提出恢復(fù)藥物臨床試驗的補充申請，經(jīng)審查同意后方可繼續(xù)開展藥物臨床試驗。藥物臨床試驗暫停時間滿三年且未申請并獲準(zhǔn)恢復(fù)藥物臨床試驗的，該藥物臨床試驗許可自行失效。

第六十六條對附條件批準(zhǔn)的藥品，持有人應(yīng)當(dāng)在藥品上市后采取相應(yīng)的風(fēng)險管理措施，并在規(guī)定期限內(nèi)按照要求完成藥物臨床試驗等相關(guān)研究，以補充申請方式申報。

案例：臨床期間發(fā)生的變更怎么做可比性研究？

---單克隆抗體在臨床試驗 II 期之后發(fā)生變更

背景：

I、II 期臨床用的是雜交瘤（Hybridoma）細(xì)胞株，產(chǎn)量低；II期結(jié)束后，變更為CHO細(xì)胞株，細(xì)胞表達(dá)量提高10倍；相應(yīng)地，主細(xì)胞庫、工作細(xì)胞庫都變了；
工藝變更；生產(chǎn)規(guī)模變大；生產(chǎn)地點變化；
分析方法變更，采用靈敏度更高、分辨率更高的方法；如下表，

IND階段	工藝驗證階段
SDS-PAGE	毛細(xì)管電泳（CE）
分子排阻高效液相色譜法單分離柱（SEC-HPLC, single column）	SEC-HPLC, dual column
離子交換高效液相（CEX）, 等電聚焦電泳（IEF gel）	毛細(xì)管等電聚焦（cIEF）
無	增加了肽圖（Peptide Map）
生物學(xué)活性檢測：ELISA & 基于細(xì)胞的方法	基于細(xì)胞的方法
表征的分析方法	變化

解釋變更前后的差異

使用變更后樣品進行SEC-HPLC 單分離柱試驗時，在主峰和雙聚體之間，有個峰分離度不好；所以開發(fā)了雙分離柱試驗，該峰分離度就好了。見下圖：

SEC-HPLC單分離柱、雙分離柱圖

采用SEC-HPLC 雙分離柱，對變更前、變更后樣品進行檢驗，發(fā)現(xiàn)了兩者的差異。變更后的樣品多了雜峰，見下圖。把該雜峰分離出來，進行鑒定。

SEC-HPLC雙分離柱的變更前后樣品分析

采用CEX-HPLC進行純度分析，發(fā)現(xiàn)了更大的差異。

CEX-HPLC檢驗

采用唾液酸酶切后，檢驗的單克隆抗體是相同的。因為早期使用的雜交瘤細(xì)胞株，與CHO相比，產(chǎn)品唾液酸含量非常高。

該單抗可能存在27種異構(gòu)體。

N端谷氨酰胺（Q）環(huán)化形成焦谷氨酸鹽(pE)，造成單抗電荷異質(zhì)性;

C端賴氨酸（K）不均一，正常情況下可以被羧肽酶切除。然而，這種切除是不完全的，通常會導(dǎo)致一條重鏈或兩條重鏈上還有賴氨酸殘基修飾。而當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的羧肽酶水平較高時，兩條重鏈上則沒有賴氨酸殘基修飾。這便是C末端賴氨酸不均一性，也稱為k0、k1、k2。

唾液酸引起的三種電荷可能性。

對于離子交換高效液相（CEX-HPLC），流動相的pH選擇非常關(guān)鍵，所以應(yīng)開發(fā)合適pH的離子交換高效液相方法。并且，繼續(xù)分析有無二硫鍵錯配的異構(gòu)體。

可比性研究

表1 可比性研究分類分級

分類	包括的內(nèi)容
A：分析學(xué)檢測	批放行質(zhì)量控制（含量、純度、鑒別等）額外的分析學(xué)特征加速試驗的降解產(chǎn)物工藝相關(guān)雜質(zhì)
B：生物學(xué)特征	生物學(xué)活性 Fcγ受體、FcRn 、 C1q 受體結(jié)合力 ADCC、CDC BIAcore或其它結(jié)合試驗
C：動物PK和PK-PD試驗	嚙齒類的PK 靈長類的PK-PD
D：臨床PK可比性	變更前、變更后的產(chǎn)品在人體的直接可比性
E：臨床有效性研究	有效性、是否有新的不良事件、免疫原性變化的確認(rèn) 臨床試驗（可能不需要頭對頭的比較）

表2 在關(guān)鍵臨床研究過程中或之后，發(fā)生的工藝變更及擬定可比性研究

工藝變更	分類^a
細(xì)胞培養(yǎng)變化，表征沒有變化	如果單抗沒有細(xì)胞殺傷作用（cell killing），進行A+B^b 如果單抗有細(xì)胞殺傷作用（mAb depletes cells），進行A+B
回收率（Recovery）變化，表征沒有變化	如果單抗沒有細(xì)胞殺傷作用（cell killing），進行A+B^b 如果單抗有細(xì)胞殺傷作用（mAb depletes cells），進行A+B
細(xì)胞培養(yǎng)或回收率變化，電荷分布變化	進行A+B+C
細(xì)胞培養(yǎng)變化，F(xiàn)c 糖基化分布變化	如果單抗沒有細(xì)胞殺傷作用（cell killing），進行A+B^b 如果單抗有細(xì)胞殺傷作用（mAb depletes cells），進行A+B 如果變化程度大，進行A + B + C
從凍干制劑變?yōu)橐后w制劑，新的輔料	A+B+C+D
從凍干制劑變?yōu)橐后w制劑，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變化，新增了小量其它形態(tài)（increased minor forms）	A+B+C+E
活性成分濃度變化導(dǎo)致的制劑變化	A+B+C+D
從原始主細(xì)胞庫（MCB）衍生的新細(xì)胞株	A+B+C+D
重新轉(zhuǎn)化、或新宿主細(xì)胞衍生的新細(xì)胞株	A+B+C+E

^a分類AB C D E的定義見表1；

^b分類B包括的僅是放行需要的活性檢測試驗；

表3 單抗工藝變更的案例，以及證明可比性進行的PK-PD研究^a

工藝變更，以及發(fā)生時間	觀察到的理化性質(zhì)	非臨床PK–PD研究	臨床可比性研究
單抗細(xì)胞株變化，臨床試驗 I 期	主峰輕微增加，堿性峰輕微降低	無^b	無
單抗細(xì)胞株變化（從雜交瘤到CHO），臨床 I 期	N/A	猴PK可比性研究（n=12/組），結(jié)果符合可比性	患者分組進行平行PK研究（n≤10/組），結(jié)果符合可比性標(biāo)準(zhǔn)
單抗細(xì)胞株變化，臨床 III 期前	N/A	大鼠PK可比性研究（n=6/組）^c，結(jié)果顯示兩個產(chǎn)品沒有差別；未進行正式生物等效性分析	無
單抗細(xì)胞株變化，臨床 III 期前	堿性異構(gòu)體從4%增加到6-10%；酸性異構(gòu)體從25%降低到19%	大鼠PK可比性研究（n=12/組）^d , AUC _0-14結(jié)果符合等效性標(biāo)準(zhǔn)	無
臨床 III 期用原材料（material）與后期不同	N/A	大鼠PK可比性研究（n=20/組）^c，AUC _0-11d結(jié)果符合等效性標(biāo)準(zhǔn)	無
從臨床 III 期到工藝驗證批次，單抗滴度增加	在Fc 區(qū)的 N 糖基化位點，Man5形態(tài)從2-4%增加到4-7%	小鼠PK可比性研究顯示，F(xiàn)c糖基化對清除（clearance）沒有影響	人體PK研究（n=37-46/組 , 平行設(shè)計 , 單劑量） , AUC_0-_∝、AUC _0-last、AUC _max符合等效性標(biāo)準(zhǔn)
抗炎癥治療，正在接受FDA審評	N/A	兩個制劑在食蟹猴的PK可比性研究（n=6/組）	健康受試者，單劑量，PK可比性研究

^a N/A，not applicable，不適用;

^b進行CDC、ADCC和受體結(jié)合ELISA試驗;

^c進行活性試驗;

^d進行FcgRs、FcRn、ADCC試驗;

該案例在美國FDA的申報：變更前的3-5批與變更后的3-5批，進行頭對頭（head to head）的可比性研究。試驗結(jié)果滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)，且沒有發(fā)現(xiàn)新物質(zhì)產(chǎn)生，僅在動物水平進行橋接研究，未進行人體橋接研究，直接進入臨床Ⅲ期試驗關(guān)鍵臨床研究。

該案例在歐洲EMA的申報：更換細(xì)胞株就是新產(chǎn)品，不接受可比性研究。

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